腫瘍抑制遺伝子。がんにおける機能と役割

*最終更新日 🗓 11th 12月 2021

腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長を調節するタンパク質を作り、がん細胞の発生を防ぐために重要な役割を果たしています。

腫瘍抑制遺伝子が突然変異(出生時に存在するものと後に発生するものがある)によって変化したり、不活性化したりすると、細胞の成長や修復を制御する働きの弱いタンパク質が作られます。その結果、損傷を受けた細胞や異常な細胞の成長が抑制されず、制御できない成長やがん性腫瘍の発生につながります。

腫瘍抑制遺伝子は、アンチオコジェネや機能低下遺伝子とも呼ばれています。

腫瘍抑制遺伝子の種類

腫瘍抑制遺伝子には大きく分けて3つのタイプがあります。それぞれのタイプには異なる機能があります。

  1. 細胞の分裂を遅らせたり、停止させたりすることを伝える
  2. 細胞分裂に起因する細胞DNAの損傷を修復し、癌につながる可能性がある。
  3. 損傷を受けた細胞がプログラムされた細胞死、またはアポトーシスと呼ばれるプロセスを開始する原因となります。

腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の比較

がんの発生には、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の2つの主要なタイプの遺伝子が関与しています。癌遺伝子とは文字通り「癌遺伝子」を意味し、これらの遺伝子は細胞の制御不能な増殖をもたらします。原がん遺伝子とは、細胞の成長を助ける遺伝子のことで、突然変異して機能が低下したものを原がん遺伝子と呼びます)。

腫瘍抑制遺伝子は、類推して説明するとわかりやすい。

癌遺伝子。種類、例、がんにおける役割

運転に例えると腫瘍抑制遺伝子がブレーキになる

がんの研究では、がんの「オンとオフのスイッチ」が発見されているため、免疫療法を掘り下げていく研究が増えてきています。非常に専門的で混乱してしまうので、細胞を車に例えて考えてみるといいかもしれません。

それぞれの細胞には、アクセルとブレーキがあります。通常の車では、両方とも正常に機能しています。複数のプロセスがこの2つのバランスを保っているので、車は安定して動きますが、衝突することはありません。

癌は遺伝子の突然変異から始まります。遺伝子は、さまざまな機能を持つタンパク質を作るための設計図として機能しています。突然変異の中には、大したことのないものもあります。これを「搭乗者突然変異」と呼びます。

次に、運転手の突然変異です。運転手は速すぎたり遅すぎたりすることがありますが、このような運転手の突然変異ががん細胞の増殖を促進します。

がんはアクセルやブレーキの問題に関係していることがありますが、多くの場合、がんが発生する前に、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の両方が損傷を受けています。言い換えれば、アクセルが床にくっついていなければならないし、ブレーキが誤作動しなければならないということです。癌が多くの異なる突然変異を必要とすることが多いという事実は、癌が高齢者に多い理由の一部です。より多くの時間があれば、より多くの突然変異が可能になります。

上に挙げた腫瘍抑制遺伝子の異なるタイプを参照して、この類推を使用してください。

  • いくつかのタイプはブレーキを踏むことに責任がある
  • 壊れたブレーキを修理するものもあります。
  • 他の人は、それが直せないときに車を牽引する

遺伝と腫瘍遺伝子 vs 腫瘍抑制遺伝子

癌の癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の間には、いくつかの重要な違いが存在する。

一般的に、癌遺伝子は 優性.私たちの体の中には、染色体と遺伝子のセットが2セットあります。優性遺伝子では、2つのコピーのうちの1つだけが突然変異したり異常を起こしたりすることで、負の影響が発生することがあります。

例えば、茶色い目を例に考えてみましょう。茶色い目の遺伝子のコピーを 1 つ、青い目の遺伝子のコピーを 1 つ受け継いだ場合、その人の目の色は常に茶色になります。車に例えると、アクセルを制御している遺伝子が変異しただけで車が暴走してしまいます(2つの癌原遺伝子のうち1つだけを変異させて癌遺伝子にする必要があります)。

対照的に、腫瘍抑制遺伝子は、以下のような傾向があります。 劣性.つまり、青い目を持つためには青い目の遺伝子が2つ必要なのと同じように、2つのサプレッサー遺伝子が両方とも損傷を受けていなければ、がんの一因になりません。

ここで注意しなければならないのは、オンコ遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の関係はこれよりもずっと複雑で、両者はしばしば絡み合っているということです。例えば、サプレッサー遺伝子に変異があると、がん遺伝子の変異を修復できないタンパク質が発生することがあり、この相互作用がプロセスを前進させるのです。

腫瘍抑制遺伝子と”2ヒット仮説”

腫瘍抑制遺伝子の劣性を理解することは、遺伝的素因および遺伝性がんを理解する上で有用である。

腫瘍抑制遺伝子の例としては、BRCA1/BRCA2遺伝子、別名”乳がん遺伝子”として知られている。これらの遺伝子の一つに変異を持つ人は、乳がん(他のがんの中でも)を発症するリスクが高くなる。

しかし、この遺伝子を持つすべての人が乳がんを発症するわけではありません。これらの遺伝子の最初のコピーは出生時に突然変異しますが、異常な修復タンパク質が作られてがんのリスクを高めるのは、出生後に別の突然変異(後天的突然変異や体細胞突然変異)が起こるまでではありません。

ここで注意したいのは、乳がんの発症に関連する遺伝子(BRCA遺伝子に限らず)の中には、遺伝子検査が可能なものがいくつかあり、その多くが腫瘍抑制遺伝子であると考えられていることです。

乳がんリスクを上昇させる非BRCA遺伝子

このような劣性は、がんの「2ヒット仮説」で言われていることです。最初のコピー(上の例では、欠陥遺伝子の遺伝コピー)が最初のヒットであり、後になってその遺伝子のもう一方のコピーに突然変異が起こると、2回目のヒットとなります。

ここで注意したいのは、「2ヒット」するだけではがんにはならないということです。その後、DNA細胞へのダメージ(環境からのダメージ、または細胞内の正常な代謝過程によるダメージ)が発生しなければならず、腫瘍抑制遺伝子の2つの変異コピーが一緒になると、ダメージを修復するための効果的なタンパク質を作ることができなくなります。

腫瘍抑制遺伝子と遺伝性がん

米国癌協会によると、遺伝性の癌症候群は癌の5%から10%を占めていますが、これらの遺伝子に起因する癌の割合はもっと高いかもしれないという研究結果が出ています。現在、これらの症候群のいくつかについては、遺伝子スクリーニングが利用できるようになっていますが、多くの場合、検査では遺伝的素因を見つけることができません。このような場合には、家族歴に基づいてリスクをより深く理解できる遺伝カウンセラーと協力することは非常に有益です。

腫瘍抑制遺伝子の2つの基本的な役割ゲートキーパーと世話役

前述したように、腫瘍抑制遺伝子は、3つの主要な方法で車の「ブレーキ」として機能する可能性がありますが、細胞の成長を抑制する、壊れたDNAを固定する、または細胞を死滅させる。これらのタイプの腫瘍抑制遺伝子は、「ゲートキーパー」遺伝子と考えることができます。

しかし、いくつかの腫瘍抑制遺伝子は、より多くの世話役として機能しています。これらの遺伝子は、DNAの安定性を維持するために、他の遺伝子の多くの機能を監督し、調節するタンパク質を作り出します。

以下の例では、Rb、APC、およびp53がゲートキーパーとして機能しています。対照的に、BRCA1/BRCA2遺伝子は、より世話役として機能し、細胞の成長や修復に関与する他のタンパク質の活性を調節しています。

様々な腫瘍抑制遺伝子が確認されており、今後も多くの腫瘍抑制遺伝子が確認されることになりそうです。

腫瘍抑制遺伝子の歴史

腫瘍抑制遺伝子は、網膜芽細胞腫の小児の間で初めて同定された。網膜芽細胞腫では、多くの腫瘍抑制遺伝子とは対照的に、遺伝する腫瘍遺伝子が優性であるため、幼い子供にがんが発生しやすい。片方の親が変異遺伝子を持っている場合、子供の50%がその遺伝子を受け継ぐことになり、網膜芽細胞腫のリスクを負うことになります。

一般的な例

がんと関連する腫瘍抑制遺伝子の例としては、以下のようなものがある。

    • RB:網膜芽細胞腫の原因となる抑制遺伝子
    • p53遺伝子。p53遺伝子は、細胞内の遺伝子修復を調節するタンパク質p53を作り出す。この遺伝子の変異は、がんの約50%に関与しています。p53遺伝子の遺伝性突然変異は、後天的な突然変異に比べてはるかに少なく、リー・フラウメニ症候群として知られている遺伝性の状態になります。p53は、細胞が修復不能な損傷を受けた場合に細胞が死ぬように指示するタンパク質をコードしており、このプロセスはアポトーシスと呼ばれています。
    • BRCA1/BRCA2遺伝子。これらの遺伝子は乳がんの約5~10%に関与していますが、BRCA1遺伝子変異とBRCA2遺伝子変異の両方が他のがんのリスクの増加にも関連しています。(BRCA2は女性の肺がんリスクの増加にも関連している)。
    • APC遺伝子。これらの遺伝子は、家族性腺腫性ポリポーシスを持つ人の大腸がんリスクの増加と関連しています。
    • PTEN遺伝子。PTEN遺伝子は、女性が乳がんを発症するリスクを増加させる非BRCA遺伝子の一つである(最大85%の生涯リスク)。PTENハマルトマ腫瘍症候群とカウデン症候群の両方に関連しています。この遺伝子は、細胞の成長を助けるだけでなく、細胞同士がくっつくのを助けるタンパク質をコードしています。この遺伝子が変異すると、がん細胞が「分裂」したり、転移したりするリスクが高くなります。

現在のところ、1200以上のヒト腫瘍抑制遺伝子が同定されている。テキサス大学には、これらの遺伝子の多くをリストアップした腫瘍抑制遺伝子データベースがあります。

腫瘍抑制遺伝子とがん治療

腫瘍抑制遺伝子を理解することは、化学療法などの治療法ががんを完全に治さない理由を少し説明するのにも役立つかもしれません。がん治療の中には、細胞が自殺するように刺激するように作用するものがあります。腫瘍抑制遺伝子の中には、アポトーシス(細胞死)のプロセスを誘発するものがあるため、それらの遺伝子が正しく機能していない場合、がん細胞は他の細胞のようにアポトーシスのプロセスを経ることができないかもしれません。

がんの形成に関与する腫瘍抑制遺伝子やがん遺伝子の働き、がん細胞の特徴、がん細胞が正常細胞とどのように異なるのかを知ることで、研究者はがんのリスクがある人を特定し、発生したがんを治療するための新しい方法を見極めることができます。

専門家は、重要なのはゲノムそのものの変化だけではなく、遺伝子の変化を伴わずに遺伝子の発現方法を変更すること(エピジェネティクスとして知られている)が、がんに関与していることを知っている。私たちの組織の環境の変化が、これらの遺伝子によって作られる腫瘍抑制タンパク質の「発現」に影響を与えている可能性があるのです。

例えば、ある研究では、薬草が腫瘍抑制分子の活性化に果たす役割を調べ、他のいくつかの研究では、食事パターンが腫瘍抑制分子の活性化に果たす役割を調べています。


記事のソース(一部英語

  1. 国立衛生研究所。国立ヒトゲノム研究所。腫瘍抑制遺伝子
  2. アメリカ癌学会。家族性がん症候群。2018年1月4日更新。
  3. Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial risk and heritability of cancer among twins among nordic countries[published correction appears in JAMA. 2016 Feb 23;315(8):822]。JAMA.2016;315(1):68-76. doi:10.1001/jama.2015.17703
  4. TSGene 2.0:腫瘍抑制遺伝子のための最新の文献ベースの知識ベースNucleic Acids Res. 2016;44(D1):D1023-D1031. doi:10.1093/nar/gkv1268
  5. 腫瘍抑制因子の活性化を介した薬草によるがんの予防J Oncol.2012;2012:236530. doi:10.1155/2012/236530
  6. Bultman SJ.食事、腸内マイクロバイオータ、エピジェネティックイベント、大腸がんとの相互作用。Mol Nutr Food Res. 2017;61(1):10.1002/mnfr.201500902. doi:10.1002/mnfr.201500902

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